พ.ศ. 2325 สมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกขึ้นครองราชสมบัติเป็นพระเจ้าแผ่นดิน ทรงเห็นว่ากรุงธนบุรีไม่เหมาะสมที่เป็นเมืองหลวง จึงทรงตั้งเมืองใหม่และขนานนามว่ากรุงเทพมหานคร กรุงธนบุรีจึงมีสภาพเป็นเมืองหลวงเก่าอันมีพระราชวังเดิม กำแพงเมือง ป้อมวิชัยประสิทธิ์ และวัดวาอารามต่าง ๆ เหลืออยู่เป็นอนุสรณ์จนถึงทุกวันนี้

พ.ศ. 2458 อำเภอบางกอกใหญ่มีฐานะเป็นอำเภอตามประกาศกระทรวงนครบาล ลงวันที่ 15 ตุลาคม 2458 มีชื่อว่า “ อำเภอหงษาราม ” ริมคลองบางกอกใหญ่ฝั่งเหนือ ขึ้นอยู่กับจังหวัดธนบุรี

พ.ศ.2459 มีประกาศให้เปลี่ยนนามอำเภอหงษาราม เป็นอำเภอบางกอกใหญ่ ซึ่งประกาศเมื่อ วันที่ 11 กรกฎาคม พ.ศ. 2459

พ.ศ.2481 มีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ยุบอำเภอบางกอกใหญ่ เป็นกิ่งอำเภอบางกอกใหญ่อยู่ในความปกครองของอำเภอบางยี่ขัน จังหวัดธนบุรี

พ.ศ. 2501 มีพระราชกฤษฎีกาตั้งกิ่งอำเภอบางกอกใหญ่ เป็นอำเภอบางกอกใหญ่

พ.ศ. 2514 คณะปฏิวัติ ฉบับที่ 24 ลงวันที่ 20 ธันวาคม 2514 ได้รวมจังหวัดพระนครและจังหวัดธนบุรีเข้าด้วยกัน เรียกว่า “ จังหวัดนครหลวงกรุงเทพธนบุรี ” อำเภอบางกอกใหญ่ ก็ยังมีฐานะเป็นอำเภอบางกอกใหญ่

พ.ศ. 2515 มีประกาศคณะปฏิวัติ ฉบับที่ 335 ลงวันที่ 13 ธันวาคม 2515 ให้จัดรูปการปกครอง “นครหลวงกรุงเทพธนบุรี” เป็น “ กรุงเทพมหานคร” มีการประกาศใช้พระราชบัญญัติระเบียบบริหารราชการกรุงเทพมหานคร พ.ศ. 2518 ให้อำเภอมีฐานะเป็นเขต อำเภอบางกอกใหญ่จึงมีฐานะเป็นเขตบางกอกใหญ่ และต่อมาได้เปลี่ยนเรียกชื่อใหม่ว่า “ สำนักงานเขตบางกอกใหญ่” ตามพระราชบัญญัติระเบียบบริหารราชกรุงเทพมหานคร พ.ศ. 2528 ตามลำดับ

ในอดีตสำนักงานเขตบางกอกใหญ่ ตั้งอยู่ในที่ดินของวัดหงส์รัตนาราม ริมคลองบางกอกใหญ่ฝั่งเหนือ ซึ่งเป็นที่ตั้งของที่ว่าการอำเภอเดิมตั้งแต่ พ.ศ.2458 มีเนื้อที่ประมาณ 275.22 ตารางวา ต่อมาในปี 2531 กรุงเทพมหานคร จัดสรรงบประมาณให้ดำเนินการก่อสร้างสำนักงานเขตแห่งใหม่ ณ บริเวณถนนรัชดาภิเษก ใช้เงินในการก่อสร้าง 19,657,460 บาท สร้างเมื่อวันที่ 18 พฤษภาคม 2531 มีเนื้อที่ประมาณ 2 ไร่ 21 ตารางวา และทำพิธีเปิดที่ทำการแห่งใหม่อย่างเป็นทางการ เมื่อวันที่ 8 พฤศจิกายน 2532 สำหรับสำนักงานเขต (เดิม) ปัจจุบันเป็นที่ทำการของศูนย์บริการสาธารณสุข 33 (วัดหงส์รัตนาราม)